Hoffnung auf raffinierte Antibiotika – wissenschaft.de

Auch der Einfluss der „bösen Jungs“ lässt sich nutzen: Forscher berichten, dass ein im Zuckerrohr gefundener berüchtigter Erreger die Quelle einer neuen Klasse dringend benötigter Antibiotika sein könnte. Sie entschlüsselten den komplexen Mechanismus, mit dem der „Kampfstoff“ eines Pflanzenpathogens für uns gefährliche Bakterien vernichten kann. Dies könnte nun den Weg für die Entwicklung von Antibiotika ebnen, gegen die “Krankenhausmikroben” wahrscheinlich keine Resistenzen entwickeln, sagen Forscher.

Sie sprechen von der „Antibiotika-Krise“: Die Wunderwaffe der Medizin verliert zunehmend an Kraft – einige bakterielle Krankheitserreger haben Resistenzen gegen gängige Wirkstoffe entwickelt. Hat man sich mit solch einem resistenten Mikroorganismus infiziert, besteht Lebensgefahr, denn die medizinischen Möglichkeiten nähern sich dem Stand von vor mehr als 100 Jahren. Mittlerweile fallen jährlich Tausende von Menschen hartnäckigen Krankheitserregern zum Opfer. Daher besteht ein dringender Bedarf an alternativen Wirkstoffen zu bisherigen Antibiotika.

Seit einiger Zeit konzentriert sich die Forschung auf den Wirkstoff, der aus einer überraschenden Quelle stammt: Er wird von dem Pflanzenpathogen Xanthomonas albilineans produziert, das sogenannte Schlieren auf Zuckerrohrblättern verursacht und beim Anbau schwere Schäden verursacht. Der Erreger soll mithilfe eines sogenannten Albicidins Pflanzen schädigen und sich so ausbreiten können. Neben seiner Funktion bei der Entwicklung von Streifen auf Blättern fanden Forscher bei der Untersuchung des Wirkstoffs auch eine starke antibakterielle Wirkung: Lösungen mit Albicidin zerstören viele Mikroben, die beim Menschen Krankheiten verursachen können.

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Wie wirkt Albicidin?

Es wurde bereits deutlich, dass die Wirkung auf der Störung eines Enzyms beruht, das nur in Pflanzen und Bakterien vorkommt. Menschen und Tieren kann so eine Behandlung mit diesem Stoff erspart werden. Die Verwendung von Albicidin für die Antibiotikaentwicklung wurde jedoch bisher durch Unklarheiten darüber behindert, wie der Wirkstoff in das Enzymsystem der Bakterien eingreift. Fortschritte in der Kryo-Elektronenmikroskopie-Technologie haben entscheidende Erkenntnisse ermöglicht, berichtet ein internationales Forscherteam der Berliner Technischen Universität. Durch die Untersuchung tiefgefrorener Protein-DNA-Komplexe konnten die Wissenschaftler die komplexen Mechanismen, die der Wirkung von Albicidin zugrunde liegen, im Detail sichtbar machen.

Wie die Forscher erklären, richtet sich der Wirkstoff gegen ein Protein namens DNA-Gyrase, das sowohl in Pflanzen als auch in Bakterien vorkommt. Dieses Enzym bindet an DNA und verdreht sie, ein Prozess, der für das reibungslose Funktionieren von Zellen von entscheidender Bedeutung ist. Dazu muss Gyrase die DNA-Doppelhelix kurz durchtrennen. Dies ist ein heikler Punkt, da die gebrochene DNA für die Zellen tödlich wäre. Normalerweise setzt Gyrase während seiner Arbeit schnell zwei DNA-Stücke zusammen. Genau in diesem Moment greift das Albizid ein, wie jetzt aus dem eisigen Verständnis des Mikrokosmos hervorgeht.

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Raffinierter Block mit Potenzial

Es wurde festgestellt, dass Albicidin eine L-Form bildet, die es ihm ermöglicht, auf komplexe Weise sowohl mit Gyrase als auch mit DNA zu interagieren. In diesem Zustand kann sich das Enzym nicht mehr bewegen, um die Enden der DNA zusammenzubringen, erklären die Wissenschaftler. Ihrer Meinung nach ist die Wirkung von Albicidin vergleichbar mit einem sperrigen Element, das zwischen zwei Zahnräder eingeklemmt ist. „Es war eine große Ehre zu sehen, wie das Molekül an sein Ziel bindet und wie es funktioniert“, sagt Co-Autor Dmitriy Gilarow von der Jagiellonen-Universität in Krakau und dem John Innes Center in Norwich.

Ein wichtiger Aspekt ist den Forschern zufolge, dass sich der Wirkmechanismus von Albicidin deutlich von dem Wirkmechanismus herkömmlicher Antibiotika unterscheidet. Daher sind das Molekül und seine Derivate wahrscheinlich gegen viele der heutigen antibiotikaresistenten Bakterien wirksam. „Außerdem ist es aufgrund der Art der Wechselwirkung logisch, dass Albicidin es Bakterien erschwert, Resistenzen zu entwickeln“, sagt Gilarov. „Jetzt, da wir die Struktur verstehen, können wir versuchen, diese Bindungstasche weiter auszunutzen und die Substanz weiter zu modifizieren, um ihre Wirksamkeit und pharmakologischen Eigenschaften zu verbessern“, erklärt Gilarov.

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Auch hier können Forscher bereits Erfolge feiern: Sie konnten ihre Entdeckungen für die chemische Synthese von Antibiotika-Varianten mit verbesserten Eigenschaften nutzen. In ersten Labortests haben sie sich in geringen Konzentrationen gegen einige der gefährlichsten bakteriellen Krankheitserreger als wirksam erwiesen. Das Team hofft, die Forschung in klinischen Studien am Menschen in naher Zukunft vorantreiben zu können. Dies könnte zur Entwicklung einer neuen Klasse von Antibiotika führen, die angesichts der globalen Bedrohung durch antimikrobielle Resistenzen dringend benötigt wird. „Wir glauben, dass dies einer der aufregendsten neuen Antibiotikakandidaten seit vielen Jahren ist“, schließt Gilarov.

Quelle: John Innes Center, TU Berlin, Artikel: Nature’s Catalysis, doi: 10.1038/s41929-022-00904-1

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